Metais para combater a resistência antimicrobiana

Nature Reviews Chemistry volume 7, páginas 202–224 (2023) Citar este artigo

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As bactérias, semelhantes à maioria dos organismos, têm uma relação de amor e ódio com os metais: um metal específico pode ser essencial para a sobrevivência, mas tóxico em certas formas e concentrações. Os íons metálicos têm uma longa história de atividade antimicrobiana e têm recebido atenção crescente nos últimos anos devido ao aumento da resistência antimicrobiana. A busca por agentes antibacterianos abrange agora íons metálicos, nanopartículas e complexos metálicos com atividade antimicrobiana ('metaloantibióticos'). Embora ainda não tenham avançado para a clínica, os metaloantibióticos são um grupo vasto e pouco explorado de compostos que podem levar a uma nova classe de antibióticos muito necessária. Esta revisão resume os desenvolvimentos recentes neste campo crescente, com foco nos avanços no desenvolvimento de metaloantibióticos, em particular, aqueles para os quais o mecanismo de ação foi investigado. Também fornecemos uma visão geral de usos alternativos de complexos metálicos para combater infecções bacterianas, incluindo terapia fotodinâmica antimicrobiana e diagnóstico com radionuclídeos de infecções bacterianas.

A resistência antimicrobiana (RAM) está a caminho de se tornar a principal causa de morte no mundo nas próximas décadas. Em 2019, houve cerca de 4,95 milhões de mortes associadas à RAM, das quais 1,3 milhão foram diretamente atribuíveis a infecções resistentes1. Espera-se que esse número atinja 10 milhões de mortes por ano em todo o mundo até 20502, se não antes, em parte devido à prescrição excessiva generalizada de antibióticos para pacientes com COVID-19 nos últimos 2 anos3. Apesar dessa urgência, a química medicinal orgânica convencional não conseguiu reabastecer o pipeline antimicrobiano esgotado: uma análise de 2022 mostrou que, em junho de 2021, havia apenas 45 antibióticos 'tradicionais' em desenvolvimento clínico4. Portanto, novas abordagens para o desenvolvimento da próxima geração de antibióticos são urgentemente necessárias.

Compostos inorgânicos, compostos organometálicos e/ou complexos metálicos tiveram um papel pequeno, mas seminal, na medicina do século XX. A descoberta e a aprovação regulatória da droga anticancerígena cisplatina anunciaram a era moderna da química inorgânica medicinal. Desde então, muitos compostos contendo metais foram estudados para o tratamento de doenças, com vários entrando em ensaios clínicos em humanos5. No entanto, apenas recentemente os metais e metaloantibióticos ganharam atenção considerável como potenciais antimicrobianos, em resposta ao rápido aumento da RAM na última década.

Esta revisão cobre o estado atual de metais e metaloantibióticos como agentes antibacterianos. Discutimos o papel dos íons metálicos nas bactérias e o potencial de alguns íons metálicos para matar patógenos bacterianos diretamente, juntamente com estratégias para sequestrar as vias dos íons metálicos bacterianos para a atividade antimicrobiana. Nós nos concentramos em complexos metálicos antibacterianos e apresentamos exemplos para os quais o mecanismo de ação foi (pelo menos parcialmente) elucidado. A revisão inclui uma breve visão geral da aplicação de compostos metálicos ativados por luz contra bactérias como um exemplo de mecanismo alternativo de ação possível com metaloantibióticos. Concluímos discutindo o uso de complexos de isótopos de metais radioativos para melhorar o diagnóstico de infecções bacterianas pela visualização de sua localização, de forma semelhante à detecção de câncer por imagem.

Esta revisão não inclui uma lista abrangente de todos os metaloantibióticos: os leitores interessados ​​devem consultar excelentes revisões publicadas sobre esse tópico6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16. Regiel-Futyra et al.17 revisaram recentemente estratégias bioinorgânicas contra bactérias. Uma visão abrangente dos alvos moleculares e celulares dos íons metálicos foi publicada por Lemire et al.18 em 2013. O uso de complexos metálicos como adjuvantes ou potencializadores, em combinação com antibióticos ou outros compostos biologicamente ativos, é outro campo fértil de pesquisa, mas além do escopo desta revisão. Um corpo significativo de pesquisas foi publicado sobre o uso de nanopartículas como agentes antimicrobianos e foi revisado em outro lugar19,20. Finalmente, para compostos antifúngicos de base metálica, referimo-nos à recente revisão de Lin et al.21.