Alto

Scientific Reports volume 12, Número do artigo: 14011 (2022) Citar este artigo

1323 Acessos

6 Citações

3 Altmétrica

Detalhes das métricas

A estimulação cerebral profunda (DBS) do núcleo subtalâmico (STN) tornou-se um tratamento padrão para a doença de Parkinson (DP). No entanto, em um número considerável de pacientes, ocorrem efeitos colaterais psiquiátricos debilitantes. Pesquisas recentes revelaram que estímulos externos podem alterar a homeostase dos neurotransmissores nos neurônios, o que é conhecido como "reespecificação de neurotransmissores". Aqui, abordamos se a reespecificação do neurotransmissor poderia ser um mecanismo pelo qual o DBS suprime a função serotonérgica no núcleo dorsal da rafe (NDR) levando a alterações de humor. Nós infundimos camundongos transgênicos 5-HT-Cre (ePET-Cre) com vírus AAV para alcançar a expressão direcionada de eYFP e o indicador de cálcio geneticamente codificado GCaMP6s no DRN antes de metil-4fenil-1,2,3,6-tetrahidropiridina (MPTP ) tratamento. Os camundongos receberam eletrodos DBS bilaterais no STN e uma fibra óptica no DRN para fotometria de cálcio. Camundongos tratados com MPTP demonstraram fenótipo de DP comportamental e histológico, enquanto todos os animais STN-DBS exibiram um tempo de imobilidade aumentado no teste de nado forçado, atividade de cálcio reduzida e perda de expressão de triptofano hidroxilase-2 no DRN. Dado o papel proeminente dos transientes de cálcio na mediação da reespecificação do neurotransmissor, esses resultados sugerem uma perda do fenótipo serotoninérgico no NDR após STN-DBS. Esses achados indicam que a perda do fenótipo das células serotoninérgicas pode ser a base dos sintomas depressivos indesejados após STN-DBS.

A estimulação cerebral profunda (DBS) surgiu como um tratamento neurocirúrgico bem-sucedido para tratar distúrbios neurológicos e psiquiátricos selecionados1,2,3,4. O DBS do núcleo subtalâmico (STN) demonstrou particularmente melhorar efetivamente os sintomas motores intratáveis ​​do ponto de vista médico da doença de Parkinson (DP)5,6,7,8. Apesar da melhora a longo prazo na função motora, alguns pacientes com DP apresentam transtornos do humor, como depressão, ideação suicida e impulsividade após a cirurgia9,10.

Nossos estudos anteriores mostraram que o STN-DBS bilateral agudo inibe a neurotransmissão do sistema de serotonina do mesencéfalo (5-hidroxitriptamina; 5-HT) no núcleo dorsal da rafe (NDR), que é a principal fonte de 5-HT no sistema nervoso central e sua disfunção tem sido associada ao aparecimento de transtornos de humor11. STN-DBS agudo em estudos experimentais com animais demonstrou redução da taxa de disparo de neurônios DRN 5-HT, diminuição da liberação de 5-HT no prosencéfalo e indução de comportamento do tipo depressivo em ratos com DP12,13. No entanto, em ambientes clínicos STN-DBS é aplicado cronicamente. A modulação de longo prazo das redes neuronais pode induzir mudanças permanentes e neuroplásticas14. Mais recentemente, foi demonstrado que a identidade do neurotransmissor no cérebro maduro pode ser influenciada por estímulos ambientais15. A comutação, indução ou eliminação de neurotransmissores associada a resultados comportamentais alterados são denominadas reespecificação de neurotransmissores16,17,18. Nossa hipótese é que a reespecificação do neurotransmissor desempenha um papel no STN-DBS e ocorre no sistema DRN 5-HT. Para investigar isso, usamos a linha de camundongos transgênicos expressando Cre sob o intensificador do fator de transcrição Pet1 (ePET-Cre), que permite o direcionamento seletivo de neurônios DRN 5-HT19. Esses camundongos transgênicos com sintomas associados à DP após administração de metil-4fenil-1,2,3,6-tetra-hidropiridina (MPTP) foram tratados com STN-DBS diário por um período de tempo relativamente longo em comparação com estudos existentes. Avaliações comportamentais, fotométricas e imuno-histoquímicas foram utilizadas para avaliar aspectos da reespecificação de neurotransmissores no sistema DRN 5-HT.

Os eletrodos estimuladores foram posicionados bilateralmente e simetricamente (variação entre eletrodos < 0,1 mm) no STN em todos os camundongos, exceto dois, para os quais os eletrodos estavam localizados na zona incerta. Esses camundongos foram excluídos da análise. Um exemplo da trajetória do eletrodo em uma seção coronal do cérebro e a localização de todas as pontas do eletrodo no mapa STN são mostrados no material suplementar (Fig. S1A-B). Sondas de fotometria de fibra foram colocadas no segmento dorsomedial do DRN em todos os camundongos, exceto três, que foram excluídos do processamento de sinal. Não foram observados sinais de dano histológico significativo devido a implantação ou estimulação elétrica.